Ubiquinol, un anti âge puissant

ubiquinol scienceL’ubiquinol, forme réduite de la coenzyme Q10 (CoQ10), est un antioxydant liposoluble présentant un fort potentiel de ralentissement du processus de vieillissement. Des études menées au Japon ont notamment permis de montrer ses effets sur des souris. Les résultats prouvent que des cobayes recevant quotidiennement un supplément d’ubiquinol se portent bien mieux que les cobayes témoins. Des comparaisons avec l’ubiquinone (forme oxydée de la coenzyme Q10) ont quant à elles révélé un effet anti-âge puissant chez les sujets recevant de l’ubiquinol, ce qui n’était pas le cas avec la forme classique (l’ubiquinone). Des études plus poussées ont de ce fait été réalisées afin de comprendre les mécanismes mis en jeu pour aboutir à un effet retardateur de vieillissement.

Ubiquinol : Une molécule potentiellement bénéfique

ubiquinol sourisL’ubiquinol (connue en chimie organique sous le nom de 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1,4-benzoquinol) protège les membranes lipidiques et les lipoprotéines d’une détérioration par l’oxydation et possède également des effets bénéfiques sur la prévention des détériorations de l’ADN [1]. Dans de nombreux tissus, la biosynthèse d’ubiquinol et son taux diminuent avec l’âge, ce qui suggère que la molécule pourrait avoir des effets anti-vieillissement [2]. De plus, cette molécule réprime les changements liés à l’âge dans les mitochondries du cerveau de souris, de même que l’endommagement de l’ADN mitochondrial dans le cœur de l’animal [3,4,5]. L’ubiquinone étant rapidement réduite en ubiquinol après assimilation alimentaire, ces recherches permettent d’appuyer l’hypothèse que l’ubiquinol présente des effets anti-âge [6,7]. D’autre part, cette substance s’avère bénéfique pour lutter contre l’apparition des maladies liées à l’âge comme les maladies cardiovasculaires, les diabètes, les pertes de l’audition et la maladie de Parkinson’s [8,9]. Une récente étude a permis d’identifier plusieurs gènes spécifiques de l’ubiquinol qui sont régulés par des récepteurs alpha activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPARα) du foie [10]. Ces derniers sont des protéines de la famille des récepteurs nucléaires liant les lipides et agissant comme facteur de transcription des gènes cibles.

Ubiquinol : Activation de SIRT1 et de PGC-1α

ubiquinol sirt1Situé sur le chromosome 10 humain, le gène SIRT1 code la sirtuine 1, une protéine enzymatique, et fait partie des gènes suppresseurs de tumeurs. Elle joue un rôle dans plusieurs processus comme l’inflammation, la résistance au stress, la biogenèse des mitochondries ou encore la sénescence cellulaire [11]. Le gène PGC-1α est quant à lui situé sur le chromosome humain 4. Il code la protéine du même nom qui est un récepteur activé par un proliférateur de peroxysomes. PGC-1α est un coactivateur de transcription qui régule les gènes impliqués dans le métabolisme énergétique [12]. C’est un régulateur de biogenèse et de fonction mitochondriale.

Tian et al. [13] ont montré que les teneurs en Adénosine Monophosphate Cyclique (AMPc) diminuaient avec l’âge. Des essais ont révélé qu’en administrant de l’ubiquinol dès l’enfance et l’adolescence, cette décroissance était significativement réduite. La protéine se fixant au CRE (CREB) joue un rôle essentiel dans la régulation de l’expression des gènes. Elle agit comme un facteur de transcription qui est induit par une multitude de facteurs de croissances et de signaux inflammatoires. La CREB s’attache à une séquence cible sur le promoteur (cette région de l’ADN proche d’un gène et indispensable à la transcription de l’ADN en ARN), favorisant ainsi son expression en réponse à l’AMPc. Les recherches de Tian et al. ont permis d’établir que la diminution liée à la vieillesse du ratio CREB phosphorylé / CREB était annulée par la supplémentation d’ubiquinol. La protéine kinase activée par l’AMP (AMPK) est un trimère percevant le manque nutritif en répondant à des changements dans les ratios AMP/ATP [14] et ADP/ATP [15]. Cette protéine est un important régulateur du métabolisme du corps complet, augmente les teneurs en NAD+ et active SIRT1 et PGC-1α [16]. L’étude menée a montré que les teneurs en AMPK phosphorylé ont été réduites du fait du vieillissement et que cette réduction pouvait être ralentie par de l’ubiquinol. D’autre part, la supplémentation de cette molécule supprime les diminutions liées à l’âge du sujet de la sérine/theronine kinase phosphorolysée B1 (LKB1), qui est la kinase requise en amont pour la phosphorolyse de l’AMPK. Ces données fournissent des preuves biochimiques que l’ubiquinol régule l’activité métabolique mitochondriale par augmentation de l’activité de la voie AMPc-AMPK-Sirt1-PGC-1α.

Ubiquinol : Retardement du déclin associé à l’âge de la fonction mitochondriale

La SIRT1 déacétyle et active PGC-1α [17]. De la même façon, SIRT3, déacétyle et active l’isocitrate déshydrogénase 2 (IDH2) [18] et SOD2 [5,19]. La SIRT3 est le gène situé sur le chromosome 11 humain. Il code la protéine sirtuine 3. La SIRT3 augmente le taux cellulaire de NADPH, ce qui contribue à une protection contre le stress oxydatif. Ce gène déacétyle aussi le FOXO3, le SOD2 et le IDH2 pour atteindre le même objectif [20,21,22].

Les recherches ont montré que la supplémentation d’ubiquinol supprimait la décroissance liée à l’âge des niveaux de SIRT1 et SIRT3. Sur ces résultats, les taux d’acétylation de PGC-1α, SOD2 et IDH2 ont été étudiés. Il en résulte que PGC-1α, SOD2 et IDH2 étaient immunoprécipités avec leurs anticorps respectifs et que les taux d’acétylation de PGC-1α, SOD2 et IDH2 ont été détectés avec un anticorps anti-acetyl lysine. Ces taux augmentaient pour de vieilles souris (19 mois) mais la supplémentation d’ubiquinol a permis de supprimer cette croissance. Il peut être déduit que l’ubiquinol active PGC-1α, SOD2 et IDH2 après une déacétylation dépendant de SIRT1 et une activation de SIRT3.
Dans plusieurs études, une augmentation des dommages et mutations dans le génome mitochondrial (ADNmt) conduisait à une diminution des quantités de mitochondries. De la même façon, l’impact de l’ubiquinol sur le nombre de copies de l’ADNmt a été étudié lorsque la supplémentation commençait dès le plus jeune âge. De plus, la diminution liée au vieillissement de la quantité d’ATP (produite par les mitochondries via phosphorylation oxydative) dans le foie était annulée par la supplémentation d’ubiquinol via un traitement débutant tout jeune, à l’adolescence ou à l’âge mûr. Un effet de l’ubiquinol sur les sites en aval de PGC-1α et des biogénèses mitochondriales liées aux protéines (comme le facteur de transcription NRF2 (« nuclear factor erythroid 2-related factor 2 ») et le facteur A de transcription mitochondriale (TFAM)) a été constaté. A noter que le gène de NRF2 est situé sur le chromosome 2 humain et joue entre autres un rôle protecteur contre le stress oxydatif. Le gène de TFAM est lui placé sur le chromosome 10 et est nécessaire pour réguler le nombre de copies du génome mitochondrial.

Augmentation de l’état de déacétylation de PGC-1α par activation de SIRT1 et stimulation de la phosphorylation de l’AMPK dans les cellules HepG2

Dans le cadre de cellules HepG2 traitées avec de l’ubiquinol, les essais montrent que les quantités de SIRT1, PGC-1α et AMPK phosphorylé sont augmentés. Cette croissance de l’AMPK est dépendante de la dose d’ubiquinol apportée, avec une expression de SIRT1, PGC-1α et AMPK phosphorylé qui augmente avec une faible dose d’ubiquinol (≤3 μM). Il a également été noté que les taux d’acétylation de PGC-1α diminuaient avec l’ubiquinol, et l’inhibiteur de nicotinamide SIRT1 inversait l’effet de SIRT1. Ceci a permis de soupçonner une éventuelle capacité de SIRT1 à interagir avec PGC-1α. Tian et al. ont montré qu’un anticorps de SIRT1 co-immunoprécipitait avec PGC-1α. L’ubiquinol augmente les taux de co-immunoprécipitation avec PGC-1α, alors que la nicotinamide provoque l’effet inverse. D’autre part, le traitement de cellules HepG2 avec de l’ubiquinol en présence de l’inhibiteur anenylyl cyclase (AC) MDL-12,330 A a été évalué. Ce dernier inhibait la faculté de l’ubiquinol à augmenter la phosphorylation à la fois de l’AMPK et de l’acétyl-coenzyme A carboxylase qui est un marqueur de l’activité de l’AMPK. Ces recherches indiquent que le signal d’activation de AMPc-AMPK est essentiel pour que l’ubiquinol puisse faire effet.

Ralentissement du vieillissement et annulation de la progression de la perte de l’audition

L’ubiquinol joue un rôle essentiel dans l’ AHL (de l’anglais: age-related hearing loss). En effet, la vieillesse conduit à une perte de l’audition. La molécule supprime l’aggravation ou l’apparition de nouveaux symptômes. De la même façon que l’ubiquinol régule l’activité métabolique mitochondriale dans le foie, elle régule aussi l’activité métabolique mitochondriale dans la cochlée. Les recherches ont permis d’établir que la supplémentation de l’ubiquinol provoquait une augmentation significative de l’expression de SIRT3, PGC-1α, ARNm et des protéines. En d’autres termes, l’ubiquinol régule l’activité métabolique mitochondriale en augmentant les niveaux de SIRT1, PGC-1α et SIRT3 dans la cochlée.

L’étude portée par Tian et al. semble montrer que l’ ubiquinol pourrait agir via des mécanismes qui activent SIRT1 et PGC-1α en augmentant les niveaux d’AMPc et en activant CREB et AMPK. SIRT1 peut activer SIRT3 via l’activité dépendante de ERRα de PGC-1α. SIRT3 module les dégâts liés à l’oxydation dans le foie en améliorant l’activité des systèmes de défense antioxydants des mitochondries, résultant ainsi en un retard significatif de la vieillesse et des maladies liées à l’âge. Les recherches effectuées tendent à montrer que l’ubiquinol pourrait de ce fait être utilisable pour traiter ces maladies.

 

Références:

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4. Quiles JL., Ochoa JJ., Battino M., Gutierrez-Rios P., Nepomuceno EA., Frias ML., Huertas JR., and Mataix J. Life-long supplementation with a low dosage of coenzyme Q10 in the rat: effects on antioxidant status and DNA damage. Biofactors 25: 73–86, 2005
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